手性藥物研究有了重大突破

中科院有機(jī)所合成多種藥用化合物 日前，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)化學(xué)科學(xué)部對(duì)中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所林國(guó)強(qiáng)院士負(fù)責(zé)的“手性與手性藥物研究中的若干科學(xué)問(wèn)題研究”重大交叉項(xiàng)目進(jìn)行了中期檢查評(píng)估，并對(duì)該項(xiàng)目給予高度評(píng)價(jià)。

專(zhuān)家們認(rèn)為，項(xiàng)目組緊密?chē)@重大項(xiàng)目的4個(gè)主要研究?jī)?nèi)容，取得了以下幾方面的重要進(jìn)展：

發(fā)展了構(gòu)筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物及類(lèi)似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、 Lycorane、Conessine、CP-99,994、L-733,060及其對(duì)映體、常山堿與異常山堿、Haliclor-ensin、Sefacviptine及類(lèi)似物Deoxocassine和一種HIV蛋白酶抑制劑等。

設(shè)計(jì)合成了硫代瞵酰胺類(lèi)手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物，在Michael加成反應(yīng)和Aza-Baylis-Hillman反應(yīng)中取得了很好的結(jié)果，并對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究，為前列腺素和頭孢類(lèi)藥物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有重氮基團(tuán)負(fù)離子對(duì)亞胺加成反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性，發(fā)展了合成光學(xué)活性的a-羥基-b-氨基酸的新方法；發(fā)展了雙功能手性催化劑，這些催化劑在硅腈化反應(yīng)中有良好的催化活性和對(duì)映選擇性。

在有機(jī)小分子催化中發(fā)現(xiàn)L-脯氨酰胺能夠催化不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了非對(duì)稱(chēng)酮的不對(duì)稱(chēng)直接的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性控制，結(jié)合反應(yīng)機(jī)理研究；抗艾滋病的手性藥物合成方法學(xué)的研究取得了重要進(jìn)展，完成了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HIV新藥的前研究。

找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合酶和酰胺水解酶的新酶源，并對(duì)羥腈化酶和腈水合酶分離、純化和酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究。同時(shí)建立了羥腈化酶微水相反應(yīng)體系；脂酶催化的去對(duì)稱(chēng)化反應(yīng)；消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反應(yīng)，紅球菌中腈水合酶和酰胺水解酶催化合成季碳絲氨酸和異絲氨酸反應(yīng)進(jìn)行了研究，將生物催化方法應(yīng)用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。

對(duì)苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的合成進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，建立了M受體各亞型特異性評(píng)價(jià)和篩選模型，研究了各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)目標(biāo)藥物的活性異構(gòu)體，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這類(lèi)藥物打下了基礎(chǔ)。

建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負(fù)載化新方法以及“均相催化-液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應(yīng)介質(zhì)的環(huán)境友好的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，將負(fù)載手性催化劑應(yīng)用于羰基還原反應(yīng)及抗抑郁癥的手性藥物的合成。

據(jù)悉，該項(xiàng)目?jī)赡陙?lái)共發(fā)表SCI論文241篇，其中在重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文84篇，授權(quán)專(zhuān)-利5項(xiàng)。